Определение мутаций в гене TP53

В отличие от большинства других клеток, способных подвергаться р53-независимому апоптозу и остановке клеточного цикла в условиях стресса, В-лимфоциты склонны к р53-опосредованному апоптозу. В связи с этим нарушение функции гена ТР53 является основополагающим для прогрессирования лимфопролиферативных заболеваний. 

Мутации и делеции гена TP53 при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) ассоциированы с устойчивостью к химиотерапии и плохим прогнозом заболевания. В связи с этим анализ аберраций гена TP53 был включен в рутинную клиническую диагностику для улучшения стратификации пациентов и оптимизации терапевтических решений.

Ранние исследования с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) для обнаружения цитогенетических аберраций показали, что пациенты с ХЛЛ, несущие del(17p), имеют значительно более короткую общую выживаемость по сравнению с пациентами с другими цитогенетическими аномалиями, например del(11q), трисомией 12 или del(13q). Несколько исследований показывают, что точечные мутации в гене TP53 присутствуют почти у 50% пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом. Также часть пациентов с ХЛЛ демомнстируют субклональные точечные мутации в гене TP53 с достаточно низкой долей мутантного аллеля, которые также могут быть причиной резистентности к химиотерапии. Такие субклональные мутации могут быть диагностированы только с помощью секвенирования следующего поколения с высокой грубиной покрытия (более 1000х).

В соответствии с последними рекомендациями по ХЛЛ режим FCR показан всем больных, которые могут этот режим перенести, кроме пациентов с аберрациями гена TP53. Прогнозирующие последствия аберраций TP53 имеют все большее значение в эпоху новых таргетных методов лечения, таких как ингибиторы тирозинкиназы брутона (ибрутиниб), которые могут применяться у пациентов с ХЛЛ и мутациями/делециями TP53.

Пациенту с ХЛЛ перед началом проведения химиотерапии рекомендован поиск как делеций, так и мутаций в гене TP53.

Метод исследования: секвенирование ДНК нового поколения (Next Generation Sequencing, NGS). Анализ всей кодирующей последовательности гена TP53 с покрытием 2000х.